Facteurs influençant la réponse placebo
Quels en sont les mécanismes d'action?
Science et magie
Par le Dr Jean-Jacques Aulas* , Psychiatre et psychopharmacologue clinicien. ( Extrait d'un article publié dans EnquêtesZ N° 12 )
Dans un domaine où domine l'incertain et où la magie semble souvent se parer des oripeaux de la science comme celui de l'effet placebo, il me paraît légitime et pertinent de préciser au lecteur les connaissances scientifiques assurées, fort peu nombreuses j'en conviens, plutôt que de l'entraîner dans des digressions plus ou moins philosophiques ce qui, à mon avis, produit plus de brouillard que de lumière dans la tête d'un lecteur peu sensibilisé à ce curieux phénomène.
On n'a toujours pas trouvé de meilleure définition que celle proposée en 1961 par Pierre Pichot : " l'effet placebo est, lors de l'administration d'une drogue active, la différence entre la modification constatée et celle imputable à l'action pharmacologique de la drogue " (1). Définition qui fut étendue à toute méthode thérapeutique sous la forme de l'équation : effet placebo (alias effet non spécifique) = effet thérapeutique global (cliniquement mesurable) - effet spécifique (alias pharmacodynamique dans le cas d'un médicament).
Il manque assurément à cette formule la définition retenue par l'auteur pour le placebo lui-même. De même que veut bien dire " authentique placebo " ? cf.plus bas. [Voir memoire_definitions.htm]
Cette simple équation, qui montre que le pharmacologue clinicien (lequel étudie les médicaments chez le malade et non chez la souris ou le rat) est absolument incapable, dans la grande majorité des cas, de mesurer l'effet pharmacologique sans utiliser l'aune du placebo, demeure, à ma connaissance, universellement vraie.
De plus, cette équation permet de préciser les limites méthodologiques de son champ de validité : ne pourra être évalué que l'effet placebo d'un authentique placebo. Cette restriction mérite à ce point, quelques éclaircissements : Pour pouvoir, en effet, mesurer l'effet d'un placebo il est méthodologiquement nécessaire qu'il soit possible de réaliser un véritable placebo du traitement que l'on se propose d'évaluer - s'il est souvent facile de fabriquer un placebo de médicament (comprimé qui a, par exemple, la même forme, la même couleur, le même goût que le comprimé actif mais qui ne contient pas de produit actif) (a)- il est parfois très difficile, sinon impossible, de réaliser un placebo de thérapeutiques non médicamenteuses (acupuncture, massages, cures thermales, psychothérapies psychanalytiques, etc.). Ceci rejoint le curieux paradoxe de Daniel Schwartz : comment fabriquer un placebo de moutarde ? C'est-à-dire une substance qui est la couleur, la texture et le goût de la moutarde mais qui ne soit pas de la moutarde ... (2).
Prenons maintenant un exemple. Pour étudier l'effet hypotenseur spécifique (au sens de pharmacologique) d'un médicament il convient de prendre une population d'hypertendus la plus homogène possible (même sexe, même âge, même durée de la maladie, mêmes antécédents pathologiques, mêmes facteurs de risques cardiovasculaires, etc.) et de les séparer par tirage au sort en deux groupes : l'un recevant, en double aveugle (c'est à dire sans que le médecin ne sache ce qu'il donne et le patient ce qu'il reçoit, car dans le cas de l'hypertension beaucoup de facteurs d'ordre psychologique peuvent modifier la pression artérielle) le médicament testé et l'autre un placebo de ce médicament. La mesure de la pression artérielle permettra d'apprécier l'effet thérapeutique global moyen dans le groupe de patients prenant le médicament. Cette même mesure de la pression artérielle permettra d'apprécier l'effet moyen d'un placebo (effet placebo + évolution naturelle) chez les patients recevant le placebo. La différence entre l'effet thérapeutique global moyen (qui contient également l'effet évolution naturelle moyenne) et l'effet moyen d'un placebo donnera l'effet pharmacodynamique (alias spécifique) moyen du médicament testé. Sans trop entrer dans le détail, cet effet placebo peut être influencé par un certain nombre de facteurs. Cependant, avant de les envisager en tant que tels, il est nécessaire d'insister sur le fait que le peu de connaissances que nous avons sur cet effet provient d'essais cliniques dont les résultats ne doivent pas être interprétés en terme de certitude mais de probabilité. Quel que soit le facteur considéré il ne fait qu'augmenter ou diminuer la probabilité d'une réponse placebo que l'on ne peut jamais prévoir, sans risque de se tromper, pour un patient isolé. Par ailleurs, la grosse majorité des études sur l'effet placebo ont été faites sur la douleur et, en toute rigueur, il n'est pas certain que l'on puisse extrapoler les résultats obtenus sur la douleur à un autre trouble.
Facteurs influençant la réponse placebo La pathologie considérée
Depuis l'article princeps de Haas en 1959 (3) qui, en regroupant les données d'un certain nombre d'essais cliniques contrôlés alors disponibles, arriva ainsi à un taux moyen de réponse placebo de 30% ( avec d'importantes variation puisque, selon les études, la réponse placebo variait de 46 à 73% pour les patients souffrant de maux de têtes, de 20 à 58% pour les migraineux, de 3 à 60% pour les hypertendus, de 14 à 84% pour les rhumatisants et 20 à 60% pour les dyspeptiques), tous les auteurs s'accordent à reconnaître que ce chiffre moyen de 30% ne veut pas dire grand chose puisque, à titre d'exemple, l'effet placebo est nul dans les septicémies et peut atteindre 80% dans la douleur de l'ulcère duodénal. Dans un ouvrage extrêmement intelligent et fort documenté, Howard M. Spiro, nous montre bien que si le placebo est peu efficace sur la lésion organique il peut, en revanche, l'être beaucoup plus sur la souffrance qui l'accompagne (4). Retenons d'une façon générale que l'effet placebo sera d'autant plus important que le trouble sera "psychosomatique", "psychofonctionnel", correspondant, vraisemblablement plus à un malaise existentiel ou à un effet d'un stress qu'à une pathologie organique dûment authentifiée.
Les attentes du patient et du médecin
Un bel essai clinique réalisé dans le traitement de la douleur après extraction d'une dent de sagesse, montre bien qu'un médecin qui doute de l'efficacité antalgique du traitement qu'il prescrit obtient une réponse placebo statistiquement moindre que celui qui ne doute pas (5). De la même façon, parmi des patients lombalgiques, ce sont ceux qui attendent le plus d'un traitement qui sont précisément le plus soulagés (6). D'une façon générale, il n'est pas idiot de penser, à la lumière de ces exemples, que la conviction du médecin dans l'efficacité du traitement qu'il prescrit conjuguée à celle du patient dans l'efficacité du traitement qu'il reçoit augmente significativement la probabilité d'une réponse placebo et, a contrario, le doute qu'éprouve chaque protagoniste la diminue.
La relation médecin-patient
S'il est bien difficile d'évaluer scientifiquement la qualité d'une relation humaine, il n'en demeure pas moins vrai qu'un certain nombre d'essais cliniques, qu'il n'est pas possible ici de détailler, montre qu'une attitude bienveillante, explicative et rassurante du médecin génère une réponse placebo plus importante que s'il est froid, distant et peu sûr de lui (7).
La personnalité du patient
Contrairement à ce que l'on pourrait croire, Il n'existe pas de traits de personnalité corrélés à la réponse placebo. Et les personnalités prétendues hystériques ne répondent pas mieux au placebo qu'un patient présentant d'autres traits de personnalité. Seul Fisher a montré que la réponse placebo était corrélée au degré d'acquiescement du patient (8). Ce sont peut-être les " bénis oui-oui" qui répondent le mieux au placebo!
Les facteurs liés au traitement
Il est fort vraisemblable que l'aspect du médicament, sa présentation, sa couleur, sa voie d'administration et beaucoup d'autres facteurs (goût, nom, prix, circonstances environnementales de la prise du médicament, etc.) modifient, dans un sens ou dans l'autre, la réponse placebo mais seules la couleur et la voie d'administration ont été étudiées au cours d'essais cliniques contrôlés. Une étude a montré, par exemple, que des comprimés de lactose colorés en rose rouge entraînaient de l'énervement et de l'irritabilité alors que colorés en bleu ils provoquaient de la fatigue et de la somnolence chez des étudiants qui, croyant prendre des substances psychostimulantes ou sédatives, recevaient en fait du placebo (9).
Précédemment nous avons vu que les attentes du patient peuvent modifier la réponse placebo. Une étude de Buckalew a montré que les sujets attendent une efficacité plus grande d'une gélule que d'un comprimé, plus la gélule est grosse plus le sujet pense qu'elle sera efficace et que la couleur joue un rôle puisque la couleur blanche est associée au traitement de la douleur, la couleur orange et jaune à un effet psychostimulant , la couleur lavande à un effet hallucinogène, alors que la couleur grise n'évoque rien (10).
Les effets indésirables du médicament peuvent aussi modifier la réponse placebo, c'est en tout cas ce que montre l'étude de R. Thomson dans la dépression : l'imipramine (molécule antidépressive de référence) est plus efficace lorsque quelle est comparée au placebo que lorsqu'elle est comparée à l'atropine (alcaloïde sans propriété antidépressive mais qui produit les mêmes effets indésirables que l'imipramine : sécheresse de la bouche, constipation, difficulté à lire de près, etc.) (11) On peut interpréter ce fait de la façon suivante : le patient qui présente des effets indésirables peut penser qu'il reçoit un médicament particulièrement efficace ce qui augmente ainsi la réponse placebo à un tel niveau qu'il devient plus difficile de la différencier de l'effet pharmacologique. Le résultat de cette étude de 1982 vient d'être confirmés plus récemment (12).
Pourquoi l'atropine ne pourrait-elle pas avoir une action anti-dépressive per se ? L'affirmation que cette molécule est " sans propriété antidépressive " n'est pas étayée dans le présent article et est très probablement ancienne. Une réévaluation avec des méthodes actualisées ne serait sans doute pas un luxe.
Quels en sont les mécanismes d'action? Notre ignorance concernant les mécanismes psychophysiologiques ou neurophysiologiques sous-tendant l'effet placebo est à la hauteur de la complexité du problème. Il n'existe aucune théorie définitivement explicative de l'ensemble du phénomène, sauf la théorie psychanalytique qui, selon son habitude, en interprétant tout et son contraire, n'explique, en fait, rien du tout. Un certain nombre d'hypothèses ont été formulées qu'il convient d'évoquer ici.
Les hypothèses psychophysiologiques
Ces hypothèses sont surtout basées sur la théorie du conditionnement pavlovien largement développées par Bykov, ancien assistant de Pavlov à l'institut Pavlov de Leningrad (13). C'est dans ce domaine que les travaux expérimentaux ont été les plus nombreux et les plus rigoureux : ils ont montré, par exemple, que l'action pharmacologique d'une substance peut être modulée, voire inversée, en fonction de certains paramètres environnementaux. C'est ainsi que ce même Bykov a réussi, chez l'homme, à inverser les réactions physiologiques au froid et au chaud et à produire, par conditionnement, une vasoconstriction cutanée à la chaleur alors que cette réaction physiologique est normalement produite par le froid. Bien évidemment, si ce modèle de conditionnement opérant peut rendre compte d'une partie de l'effet placebo, comme il impose une association répétée entre le stimulus conditionnel et le stimulus inconditionnel, il ne saurait, en revanche, rendre compte de la survenue initiale de cet effet.
Les hypothèses psychologiques
La plus ancienne théorie pouvant rendre compte d'une partie de l'effet placebo est indubitablement celle d'Hippolyte Bemheim reprise ultérieurement par Pierre Janet : la suggestion (14). Cette théorie repose sur deux notions essentielles : le rétrécissement du champ de conscience du sujet qui rend imperméable son esprit à tout ce qui ne concerne pas la chose suggestionnée, et la " transformation " par des mécanismes inconnus de l'idée suggérée en action. Si la suggestion constitue un phénomène psychologique plus facile à constater qu'à expliquer, il n'en demeure pas moins, malgré la persistance de nombreuses zones d'ombre, qu'elle demeure, à ce jour, le meilleur explicatif de l'effet placebo. Loin de s'opposer, suggestion et conditionnement sont en fait tout à fait complémentaires. D'ailleurs Bykov n'a-t-il pas écrit " un mot peut être le stimulant puissant des plus complexes manifestations fonctionnelles ". Nous ne reprendrons pas ici les thèses psychanalytiques qui, avec leurs concepts de régression, transfert et contre-transfert, symboles et séduction en voulant tout expliquer, n'expliquent rien du tout.
L'hypothèse neurophysiologique
C'est la plus récente concernant l'effet placebo dans la douleur. En 1978, John Levine a montré par une fort élégante expérience que l'injection de naloxone (antagoniste spécifique de la morphine) était responsable d'une augmentation significative de la douleur chez les sujets placebo répondeurs par rapport aux autres (15). Ce résultat étayait l'hypothèse d'une possible médiation de l'effet antalgique d'un placebo par les endorphines. En 1982, Richard Gracely à la suite d'une expérience encore plus rigoureuse que celle de Levine, montra que l'antalgie produite par le placebo pouvait exister après inhibition des endorphines par la naloxone et que celle-ci peut être responsable d'une hyperalgésie strictement indépendante de l'effet placebo (16). La même année, Priscilla Grevert montra que la naloxone n'a aucun effet significatif sur les douleurs ischémiques expérimentales et qu'elle diminue l'effet antalgique du placebo au fur et à mesure de la répétition de l'expérience chez le même sujet. Une médiation par les endorphines n'étant donc pas à exclure (17). Nous voyons que le problème de la médiation de l'effet antalgique d'un placebo par les endorphines est loin d'être simple et que seules des recherches ultérieures pourraient mieux préciser son domaine de validité (18).
Et l'hypothèse pharmacologique ? La composition du placebo que l'on sait désormais être composé d'excipients aux effets pharmacologiques réels (et parfois notoire) ne doit pas être écartée sans discussion. L'effet nocebo pourrait également être très simplement expliqué.
Science et magie Le lecteur aura compris que les connaissances scientifiques concernant l'effet placebo se résument, en fait, à fort peu de choses : dans le cas d'un patient qui a mal, la probabilité d'une réponse placebo et de son intensité risque d'être maximum si le traitement est prescrit par voie injectable dans la région où le patient a mal par un médecin chaleureux et bienveillant, terriblement convaincu de l'efficacité de son traitement, à un patient docile qui ne saurait douter une seule seconde de l'efficacité du traitement qu'il reçoit à la suite d'une consultation d'environ une demi-heure durant laquelle le médecin s'est particulièrement intéressé au symptôme de son patient et a noué avec lui une relation humaine empathique.
L'effet placebo se situe ainsi, indubitablement, à la frontière de la science et de la magie, à l'ineffable limite de la connaissance scientifique et de l'art thérapeutique (c'est-à-dire le savoir faire) d'où, sûrement, la difficulté d'une étude objective et le peu de connaissances assurées disponibles. Deux médecins, possédant les mêmes connaissances théoriques dans le domaine de la pharmacologie, n'auront vraisemblablement pas les mêmes résultats sur des patients similaires et la différence, en plus ou en moins, dépendra grandement de la mise en jeu de ce diabolique effet placebo.
Cette formule très efficace et esthétique sur le plan littéraire est l'aveu d'un renoncement historique. Elle est aussi l'aveu d'un renoncement futur puisque après la critique parfois fort pertinenete, strictement aucune proposition concrète n'est faite pour résoudre les paradoxes exposés.
Il paraîtrait même que certains médecins (acupuncteurs, homéopathes, psychothérapeutes, etc.) n'utiliseraient, sciemment ou non, dans leur pratique, que cet effet!
J.-J. A. Psychiatre et psychopharmacologue clinicien
Références et bibliographie
-a - Le lecteur comprendra aisément que le placebo idéal est celui d'un médicament homéopathique puisque au delà de la neuvième dilution hahnemannienne (9CH), aucun moyen connu ne permet de distinguer un granule imprégné (réputé actif) d'un granule non imprégné (placebo).
1 - Pichot P. " A propos de l'effet placebo " Rev Med Psychosom 1961; 3 ;37-42.
2 - Schwartz D. " Un essai gastronomique controlé "Rev Prescr 1982; 2 (13) ;11-12.
3 - Hass H. et coll. " das placeboproblem " Fortschritte der Arzneimittelforschung 1959; 1 : 279-454.
4 - Spiro HM " Doctors, Patients, and Placebos " New Haven. Yale University Press. 1986; 261 pages.
5 - Gracely RH et coll. " Clinician's expectation influence placebo analgesia " Lancet; 1985 ; i :43.
6 - Kreitler S. et coll " cognitive orientation of pain relief following acupuncture " Pain 1987; 28 : 323-341.
7 - Lachaux B. et Lemoine P " Placebo. Un médicament qui cherche la vérité " Paris. Medsi/Mc Graw-Hill. 1988. 148 pages.
8 - Fisher S et coll. " Placebo response and acquiescence " Psychopharmacologia; 1963 ; 4 : 298-301.
9 - Schiapira K et coll. " Study on the effects of tablet colour in the treatment of anxiety states " Br Med J ; 1970 ; 2 :446-449.
10 - Buckalew LW et coll. "An investigation of drug expectancy as a function of capsule color and size and preparation form", J Clin Psychoparmacol 1992; 2 (4) :245-248.
11 - Thomson R " Side effects and placebo amplification ", Br J psychiatry, 1982 ; 140 : 64-68.
12 - Moncrieff J. et coll " Meta-analysis of trials comparing antidepressants with actives placebos " ; Br J Psychiatry ; 1998 ; 172 : 227-231.
13 - Bykov C. " L'écorce cérébrale et les organes internes " ;Editions en langues étrangères, Moscou; 1956, 534 pages.
14 - Brenheim H. "De la suggestion et de ses applications à la thérapeutique", 2ème édition, Paris, Doin, 1988, 596 pages et " Hypnotisme" et suggestion ", 3ème édition, Paris, Doin, 1910, 755 pages.
15 - Levine J.D. et coll; " The mechanism of placebo analgesia "; Lancet ; 1978 ; II :654-657.
16 - Gracely R.H. et coll, " Placebo and naloxone can alter post-surgical pain by separate mechanisms ", Nature 1993 ; 306 :264-265.
17 - Grevert P. et coll. "partial antagonismfo placebo analgesia by naloxone ", Pain, 1983 ; 16 :129-143.
18 - Aulas J-J. " Placebo et endorphines; rien n'est simple " Rev Prescr 1988 ; 8 (71) : 40-42.
Le lecteur intéressé par le sujet et qui voudrait approfondir la question pourra, avec profit, se reporter aux ouvrages suivants (par ordre chronologique):
Kissel P. et Barrucand D., Placebos et effet placebo en médecine, Masson. Paris. 1964. 240 pages.
Brody H., Placebos and the philosophy of medicine, University of Chicago Press. Chicago. 1980. 164 pages.
White L., Tursky B. et Schwartz .GE., Placebo. Theory, rechearch and mechanisms, Guilford Press. New York. 1985. 474 pages.
Spiro HM, Doctors, Patients, and Placebos, New Haven. Yale University Press. 1986; 261 pages.
Hippius H. et coll., Das Placebo Problem, Gustav Fischer Verlag. Stuttgart. 1986. 176 pages.
Lachaux B. et Lemoine P., Placebo. Un médicament qui cherche la vérité, Medsi/Mc Graw-Hill. Paris. 1988. 148 pages.
Enfin, le seul bon ouvrage de vulgarisation sur le sujet : Patrick Lemoine, Le mystère du placebo, Odile Jacob. Paris. 1996.
Du même auteur une page web sur un site universitaire: http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pharmaco/placebo.htm
* Le Dr Aulas à rédigé de nombreux articles, tout particulièrement dans la revue "Prescrire" et il est auteur ou coauteur de plusieurs ouvrages
- "Les Médecines douces : des illusions qui guérissent" Ed. O. Jacob, 1993.
- "Homéopathie : état actuel de l'évaluation clinique", Ed. Frison-Roche, 1992.
- "L'Homéopathie : approche historique et critique et évaluation scientifique de ses fondements empiriques et de son efficacité thérapeutique", Ed. médicales R. Bettex, 1985.
Article original sur http://www.pseudo-medecines.org/placebo.htm copié le 10 juillet 2003
création le 1er août 2003
dernière modification le 07 septembre 2003