2. Définitions critiques

2.1 Placebo

Toute définition, ou presque du placebo commence par affirmer qu'il s'agit d'une substance inerte, inactive ou neutre. Ainsi :

PLACEBO : Substance neutre que l'on substitue à un médicament pour contrôler ou susciter les effets psychologiques accompagnant la médication. (Dictionnaire Robert - 1984)

PLACEBO : Préparations pharmaceutiques (pilules, cachets, potions, etc.) dépourvues de tout principe actif et ne contenant que des produits inertes. (Dictionnaire Garnier Delamare 25e édition)

PLACEBO : (...) substance inerte délivrée dans un contexte thérapeutique. Le placebo est une substance généralement commercialisée dont soit l'efficacité n'est pas scientifiquement démontrée (homéopathie, certaines substances phytothérapeutiques, acides aminés, antiasthéniants, etc.), soit l'indication ne correspond pas à l'indication officielle (vitamine C efficace dans le scorbut mais probablement pas dans la grippe). L'effet placebo est l'écart positif observé entre le résultat thérapeutique observé et l'effet thérapeutique prévisible en fonction des données strictes de la pharmacologie. (Dr Patrick LEMOINE, cours destiné aux étudiants de la Faculté de Médecine de Rennes - 1998).

PLACEBO : 1. Roman Catholic Church. The service or office of vespers to the dead.
2a. Medicine. A substance containing no medication and given merely to humor a patient.
2b. An inactive substance used as a control in an experiment.
3. Anything lacking intrinsic remedial value, done or given to humor another.
(The illustrated Heritage DICTIONARY and information book - Houghton Mifflin Company - 1977)

PLACEBO : Substance améliorant les symptômes présentés par un malade alors que son efficacité pharmacologiquement prévisible devrait être nulle ou négligeable. Il existe en effet une participation psychologique essentielle dans l'effet placebo. (Dictionnaire de Médecine Flammarion - ~1975)

Il faut remarquer que de toutes les définitions citées, seule la dernière relativise notre connaissance, ce n'est pourtant presque jamais celle qui est donnée en référence.

Le caractère inerte, inactif ou neutre du placebo est sérieusement mis en doute par certains. Une distinction a été établie entre les placebos purs (placebo vrai, réellement inerte ; habituellement on cite ici le lactose ou le sérum salé) et impurs. Ces derniers ont des propriétés pharmacologiques établies (vitamines en dehors de situation d'avitaminose) ou douteuses (médicament ancien ou préparation à base de plantes) et sont prescrits à des doses si minimes ou dans des indications si éloignées de leur champ d'application, que l'on est à peu près sûr que leurs effets éventuels seront sans rapport avec ceux attendus dans le domaine considéré.

Le lactose qui était traditionnellement cité comme un placebo pur peut-il encore l'être ? Il est désormais considéré comme un excipient à effet notoire (il peut exister des intolérances au lactose) tout comme le saccharose ou le sodium. Tous les essais cliniques qui les ont utilisés comme placebo n'ont-ils pas été biaisés ?

Laquelle de ces définitions choisir ? Faut-il le faire à la suite d'une méta-analyse plus ou moins exhaustive des définitions proposées et au prorata de la majorité exprimée ? Ou bien, un débat éclairé peut-il nous aider à trancher ?

2.2 Excipients

Le médicament étudié dans les essais cliniques est constitué d'une part d'un principe actif (la substance que l'on veut étudier) et de substances d'emballage (excipients) qui vont conférer à la drogue finale des qualités de stabilité, forme, dissolution, ciblage, goût, couleur, esthétique, etc. Ces substances identifiées dans les formules dans leur ordre pondéral sont extrêmement variées et les quantités mises en jeu éminemment variables elles aussi (quoique de façon inconnue pour la plupart des intéressés : pharmaciens délivreurs et médecins prescripteurs).

Les excipients participent pleinement au mode d'action du médicament. Sans excipient, pas de médicament. L'art de la mise en forme médicamenteuse, c'est la galénique .

Les excipients sont donc des substances associées étroitement aux principes actifs des médicaments qui :

* devraient avoir une innocuité parfaite, en tout cas dans la gamme des concentrations utilisées en galénique. Celles-ci ne devraient pas déboucher sur une quelconque toxicité. En fait un certain nombre d'excipients sont réputés à effet notoire (cf..annexe) dû souvent à des phénomènes allergiques ou des intolérances individuelles (insuffisance enzymatique par exemple) ;

* stabilisent un principe actif (conservation) ;

* le solubilisent (par ex.. substance hydrophobe dans une huile ou une émulsion) ;

* permettent une dissolution correcte et ciblée (par exemple dans un verre, dans l'estomac ou plus avant dans le tube digestif) ;

* lui donnent une forme (gélule, suppositoire, gel, gouttes, liquide, etc.) en rapport avec le mode d'administration (per os, IV, IM, injectable, transcutané, etc.) ;

* peuvent lui donner une sapidité nécessaire, quand le goût du principe actif est 'extrême', ou pour une application pédiatrique ;

* permettent le ciblage ;

* modifient la biodisponibilité, la demi-vie ;

* etc.

Dans les essais cliniques en double aveugle contre placebo, le véritable contrôle-placebo devrait être l'excipient du principe actif ; mais en l'absence de publication de ces compositions dans les essais cliniques, cette identité est purement conjecturelle. Sauf exception, le placebo n'est pas " rien ". Il est important que la drogue et son 'fantôme' aient le même aspect, le même goût, la même forme, etc. (ce qui ne va pas sans problème parfois) pour éviter que les patients ou le personnel soignant ne cassent le code de la plus évidente des façons.

Les contrôles d'innocuité des médicaments sont habituellement faits sur des populations d'adultes jeunes et en bonne santé. Ceci est un biais considérable quand la population-cible des nouvelles molécules représente des personnes âgées ou très débilitées. Il n'y a pas de doute que les contrôles d'inactivité des excipients l'ont été dans les mêmes circonstances, Et si le recul historique est habituellement censé nous donner des certitudes confortées, la publication relativement récente des excipients à effet notoire doit nous inciter à la plus extrême réserve. Une liste des excipients à effet notoire (38 catégories - cf. annexe) est en exergue au début de chaque VIDAL. Comme indiqué, leur présence peut nécessiter des précautions d'emploi pour certaines catégories de patients.

A l'évidence, de nombreuses spécialités contiennent de tels excipients¹ . En toute cohérence, quand ils sont présents dans un médicament, les quantités de ces excipients devraient être notifiées. Cela est trop rarement le cas. Si des phénomènes allergiques peuvent se déclencher pour des doses très faibles, tous les effets notables ne relèvent pas de ce type de mécanisme. Les indication du VIDAL sont aussi trop succinctes. Qui sait que les métabisulfites correspondent à E220--> E228 ou que E110 [Orange Jaune orangé] et E124 [Rouge cochenille A] sont des dérivés de la tartrazine ?

Certains excipients ont la particularité d'être aussi considéré comme des principes actifs, selon les spécialités dans lesquelles elles sont présentes.

Quelques exemples :

* la silice colloïdale fait partie de la liste des excipients de plusieurs centaines de spécialités dans le VIDAL et est considéré comme principe actif (avec la cellulose et la pectine) dans GÉLOPECTOSE (poudre orale anti-reflux oesophagien) et comme unique principe actif dans DISSOLVUROL (traitement de terrain en particulier dans les rhumatismes inflammatoires)

* L'acide ascorbique, que nul ne présente plus, fait partie de dizaines de spécialités comme principe actif essentiel ou partagé et fait partie de la liste des excipients dans le TARDYFÉRON (traitement par le fer des carences martiales) ou le TESLASCAN (produit de contraste pour la RMN).

* L'hydroxyde d'aluminium est un principe actif dans les pansements gastriques et un excipient dans les vaccins.

Tout ceci montre à l'évidence que la distinction entre actif et non-actif (excipient) est très relative parfois et que l'équation " placebo (excipients) = inerte ou inactif " est abusive.

2.2.1 Modification des formules par les industriels

Chaque médecin ou pharmacien, s'il est attentif aux excipients des médicaments qu'il prescrit ou délivre, peut s'apercevoir en comparant des VIDAL millésimés que d'une année sur l'autre les formules des excipients peuvent varier en composition. Cela peut répondre à des exigences réglementaires, de procédés de fabrication, de disponibilité d'ingrédients, etc. Une nouvelle procédure d'A.M.M. n'est habituellement pas engagée pour de telles modifications supposées mineures.

2.2.2 Équivalence des génériques

D'ailleurs, les formules des génériques, médicaments formés à partir de principes actifs dont l'exclusivité brevet est tombée dans le domaine public, ne sont pas identiques aux médicaments prototypes. Les règles d'identité du principe actif sont strictes, mais il semble être laissé une assez grande latitude aux industriels pour la composition finale de ces remèdes et aucun test clinique supplémentaire n'est demandé pour vérifier qu'ils ont exactement les mêmes propriétés thérapeutiques.

Droit de substitution des génériques

2.3 Effet placebo

Effet placebo : de quoi s'agit-il ?

Il apparaît qu'un certain nombre patients qui ont reçus le traitement 'fantôme' se disent améliorés. Ce taux est de l'ordre de 30 % habituellement et peut atteindre 60-70 % dans les migraines ou les dépressions. Certains patients sont même parfois améliorés objectivement d'affections pouvant être réputées 'incurables'.

Pour résumer : si l'effet d'un actif est la différence entre le lot " produit " et le lot " placebo ", l'effet placebo est la différence entre le lot " placebo " et le lot " rien ".

Plusieurs facteurs sont susceptibles de modifier ces taux de réponses : l'affection visée, la personnalité du prescripteur, celle du malade, la forme du médicament (gélules, comprimé, caractère injectable, forme, couleur, fréquence de prises, etc.).

Un certain nombre de raisons psychologiques (psychiatriques ?) sont avancées : l'attente, la motivation, le désir, la foi, la suggestion, sans oublier des changements réactionnels plus ou moins inconscients de comportement ou d'alimentation. De plus, la détresse psychologique agit sur le système immunitaire en affectant la sécrétion des glucocorticoïdes et autres médiateurs qui jouent un rôle-clé dans la résistance à la maladie. Toute variation de stress, physique ou psychique, peut ainsi modifier le système immunitaire et l'évolution des désordres organiques.

Le placebo peut aussi être considéré comme un stimulus conditionnel. Tout comme les chiens de Pavlov ont été conditionnés pour répondre par la salivation à un stimulus auditif (une cloche) comme si c'était de la viande, des individus qui ont déjà été soulagés par des médicaments actifs peuvent devenir conditionnés pour répondre à des symboles plus ou moins inertes (stimulus conditionnels) pourvu que l'environnement soit préparé. Ainsi le rituel complet entourant le traitement peut devenir un stimulus conditionnel par la vertu de l'association historique et répétée entre la prise d'un médicament et l'amélioration des symptômes. Ainsi, lors de traitements prolongés d'affections chroniques nécessitant des corticoïdes ou des immunosuppresseurs accompagnés d'effets indésirables, l'intercalation de substances neutres ayant l'aspect de ces drogues a permis de réduire les doses totales administrées.

Aucune théorie n'essaye de raisonner en termes moléculaires (chimique ou métabolique) puisque par définition acceptée par tous, ou presque, il n'y a que des composants inertes dans les placebos.

¹ Certains sont même autorisés comme additifs alimentaires sans qu'aucune précaution d'emploi ne soit signalée sur les étiquettes.