5. Autres réflexions et propositions

5.1 Médecine Factuelle - Evidence Based-Medicine (EBM)

Il s'agit de persuader chaque médecin d'exercer son activité diagnostique et thérapeutique selon les données actuelles de la Science. Il s'agit d'une approche méthodique fondée sur une analyse critique de l'information médicale. La décision clinique n'est plus fondée sur l'expérience personnelle ou sur l'avis d'expert mais sur les informations tirées des études épidémiologiques et/ou des essais cliniques significatifs (pivots).

Ces derniers sont construits à partir de groupes de malades homogènes, répartis par tirage au sort en 2 (ou plusieurs) groupes strictement comparables en nombre (le plus souvent), âge, sexe, gravité des symptômes, en excluant certaines caractéristiques ou antécédents trop particuliers. L'un des groupes reçoit le traitement à évaluer, un autre le traitement de référence ou le placebo (si l'évolution naturelle de l'affection le permet). Généralement 2 groupes sont constitués, mais rien dans l'absolu n'interdit d'en constituer d'autres pourvus qu'ils soient comparables statistiquement. Les traitements sont donnés à l'aveugle, c'est-à-dire sans que le malade ou le personnel soignant connaisse l'identité du traitement. Le code de répartition n'est cassé qu'en fin de protocole.

Or la définition du placebo sur laquelle s'appuie cette façon de soigner moderne est fausse. Le placebo n'est pas inerte. En toute rigueur, la significativité des études contrôlées contre placebo³ est de fait sujette à caution. Une telle éventualité n'est pas acceptable pour une méthode qui se veut rigoureusement scientifique. Sinon ce serait accepter de construire la Médecine Factuelle sur des fondations de sable puisque les Essais Contrôlés en Double Aveugle Contre Placebo en sont un des fondements princeps.

Un aggiornamento est nécessaire.

5.2 Les théories scientifiques selon K. Popper

A la suite de Karl POPPER, chacun s'accorde à concevoir qu'une théorie n'est réputée scientifique que s'il est possible de la réfuter expérimentalement. On doit pouvoir déduire d'une théorie scientifique un certain nombre de résultats susceptibles d'être comparés aux données expérimentales ; si l'expérience ne confirmait pas ses résultats, il serait nécessaire de transformer la théorie, voire de l'abandonner.

Que devient alors le critère de démarcation entre science et non-science basé sur la réfutabilité des théories ?

Selon cette version, pour qu'une théorie T soit rejetée, il faut que l'on propose une autre théorie T' qui possède les caractères suivants : T' doit rendre compte des mêmes phénomènes que T ; T' doit prédire des faits que ne prédisaient pas T ; enfin, l'expérimentation doit corroborer une partie des nouveaux faits prédits par T'.

Prétendre que l'effet placebo est par principe même inaccessible à une compréhension moléculaire et qu'il s'agit d'un effet psychologique (psychiatrique ?) pur irréductible, et qu'il faut en rester là, serait se priver d'emblée de toute tentative scientifique d'élucidation. Or nous avons vu qu'une partie au moins des effets observés après l'administration d'un placebo peuvent relever de l'activité (bio-)chimique jusque là négligée de certains excipients.

Comment expérimenter pour donner un substrat autre que théorique à cette manière d'envisager une nouvelle rigueur ?

Mais avant d'éprouver cette manière de voir une condition de transparence nouvelle est indispensable.

5.3 Publication des compositions des placebos

Par les dossiers d'agrément, les autorités ont connaissance des compositions des excipients des molécules en test et des placebos utilisés. Mais ces données ne sont jamais publiées, sauf exception.. (9) Ce qui est parfaitement dommageable, puisque le regard pertinent de la communauté scientifique ne peut analyser les éventuels biais que pourrait induire tel ou tel ingrédient.

Habituellement, le placebo a la composition excipient de la molécule-test mais l'impossibilité pratique d'un point de vue galénique - par exemple quand la molécule à tester est indispensable à la mise en forme et n'est pas remplaçable par un filler (substance de remplissage) - n'est sans doute pas la seule cause des exceptions.

Seule la publication intégrale des compositions des placebos peut lever le doute sur l'identité de composition des placebos avec la formule excipient des molécules à évaluer. Elle permettra une vérification critique et expérimentale de leur supposée neutralité par la communauté scientifique et médicale.

L'estimation du nombre d'études éventuellement biaisées dépend donc de la publication des compositions des placebos et de l'évaluation de leurs éventuels effets positifs ou négatifs sur les pathologies concernées. Mais comme le remarquent les auteurs à à la fin de leur article " Drug-excipient interactions and their affect on absorption " (10) cette publication ne dépendant actuellement que de la bonne volonté des industriels, ceci pourrait bien ne jamais arriver : " A more complete review of this scientific area will, however, only be possible when the proprietary information is made avalaible by the pharmaceutical industry, and this might never happen. "

5.4 Un placebo standard ?

La constitution d'un placebo standard est une autre proposition du Dr GOLOMB dans une autre lettre à Nature. (11)

Pourquoi la composition du placebo ne pourrait-elle pas être fixe, et reconductible d'un essai à un autre comme elle le suggère ?

En fait, chacun objectera et avec raison que nul (ni le patient, ni l'expérimentateur) ne doit pouvoir distinguer le médicament avec principe actif du contrôle qui contient - en principe - l'excipient seul et, qu'il y a fort peu de chance qu'un placebo standard puisse revêtir toutes les apparences possibles sans un habillage minimum, habillage qui détruirait à coup sûr le caractère reproductible d'une telle préparation.

Mais un standard qui servirait à étalonner la supposée inactivité des placebos spécifiques à chaque essai clinique n'est pas irréaliste. Il suffirait de dire au patient qu'une partie de l'essai sert à comparer 2 traitements spécifiques contre un contrôle (en fait un placebo, un standard et une molécule à évaluer). Bien sûr, une partie ne l'essai ne serait pas en double aveugle : le praticien identifiant le standard par sa présentation immuable. Il n'est pas certain que cela soit un biais irréductible.

En toute rigueur expérimentale, au moins dans les premiers essais servant à étalonner le standard et pour essayer d 'éliminer des biais dus à des effets inattendus, 3 groupes supplémentaires (°) sont nécessaires :

Quel standard utiliser

Nous avons vu que la quasi-totalité des excipients qui servaient de référence pour exprimer la supposée neutralité des placebos (lactose, chlorure de sodium, etc.) étaient susceptibles d'avoir un effet notoire (négatif donc) dans certaines circonstances plus ou moins difficiles voire impossibles à prévoir. Il existe un excipient presque universel : la silice colloïdale. Des centaines de spécialités en contiennent. Pourrait-elle servir de standard ?

La silice colloïdale pourrait convenir pour la voie orale. Ce n'est pas une molécule organique (pas de carbone) et sa prise en charge métabolique ne devrait pas surcharger un organisme déficitaire ou affaibli. Si la silice colloïdale se retrouve aussi comme principe actif dans quelques médicaments (TOPAAL, GELOPECTOSE, KLEAN-PREP, etc.), elle n'a apparemment jamais été signalée pour un effet réellement délétère par voie orale. Elle possède donc cette vertu cardinale, l'innocuité. Bien qu'elle ne soit pas tout à fait neutre, la silice colloïdale a certainement beaucoup des qualités de l'excipient exemplaire.

Comme la silice colloïdale peut varier dans sa présentation et sa concentration il serait important d'utiliser une forme contrôlée. Une préparation standard existe déjà dans la pharmacopée, c'est le DISSOLVUROL (cf. VIDAL) où la silice est le principe actif unique. Elle a comme indication : modificateur de terrain en particulier dans les rhumatismes inflammatoires, ce qui laisse supposer une activité thérapeutique minimum, probablement assez lente si elle existe (...), et qui serait très certainement peu gênante dans la quasi-totalité des essais thérapeutiques. A tout prendre, il vaut sans doute mieux une légère activité bénéfique et différée du placebo standard ce qui place la barre un peu plus haut pour des molécules à évaluer et résout une partie du problème éthique de l'expérimentateur⁴ . Aucune contre-indication ou interaction médicamenteuse nocive n'existe pour cette silice colloïdale préparée par électrolyse (pas de contre-ion cationique) et les rares effets secondaires répertoriés à type de nausée ou de malaise épigastrique (cf. base BIAM (12)) n'apparaissent pas fâcheux. Les quantités des excipients annoncés (HCl et éthanol) ne sont pas divulguées⁵ , mais la posologie standard qui serait de l'ordre (la moitié ?) des posologies habituelles (60 à 120 gouttes de 50 µl soit 3 à 6 ml) ne devrait pas poser de problèmes insurmontables.

En l'attente de contre-propositions plausibles, ces qualités pourraient faire de cette silice colloïdale un contrôle d'efficacité thérapeutique plausible le plus proche possible du standard idéal.

³ dont la formule excipient n'est pas connue et dont l'effet possible sur l'évolution des pathologies étudiées n'a pas été évaluée.

⁴ À savoir donner un traitement qui a une possibilité (non nulle) d'amélioration au moins symptomatique de la maladie ; tout en étant cohérent avec la signification latine de placebo : je plairai...

⁵ Mais si le Dissolvurol servait de standard, la composition totale serait forcément connue.